西暦2059年。「新統合軍」が擁する戦闘艦と一体化した居住艦を中心に、1000万人以上が住まう数えて25番目の超長距離移民船団の「マクロス・フロンティア」（通称「フロンティア」）は、銀河系の中心部を目指す航海の中にあった。



ある日、近隣で航行中の「マクロス・ギャラクシー」船団出身で歌姫のシェリル・ノームが、コンサートのためにフロンティアを訪れる。同じ頃、パイロット養成学校に通う少年の早乙女アルトは、シェリルのステージの一部であるエア・アクロバットに出演することになっていたが、彼女の大ファンだという女子高生のランカ・リーと偶然出会う。その後、始まったシェリルのコンサートに人々は熱狂するが、同じ頃フロンティアへは謎の巨大な宇宙生物が迫っていた。

宇宙生物は新統合軍の迎撃をものともせず、遂には居住艦にまで侵入する。日頃のありふれた訓練でも演習でもなく、目前で本当に繰り広げられる破壊と殺戮に、人々は大混乱に陥った。アルトは、観客が避難を終えるより先にコンサート会場を離れたシェリルに憤りを隠せない。

やがて、追ってきた最新鋭可変戦闘機VF-25のパイロットを惨殺した宇宙生物は、逃げ遅れていたランカに次の狙いを定める。

そこへ居合わせたアルトはランカを救うべく、主を亡くしたばかりのVF-25へ乗り込むとたやすく再起動させ、宇宙生物に立ち向かうのだった。

アルト、ランカ、シェリル、そしてフロンティアの人々は、否応無しに宇宙生物との戦いに巻き込まれていく。(2008年)